卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病患者的疗效及体脂、代谢状态的影响
发布时间：2020-09-27 点击：
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摘 要：目的 探讨卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病(T2DM)患者的降糖疗效及对身体代谢状态、安全性等的影响。方法 收集我院门诊57例超重或肥胖的初诊T2DM患者，应用卡格列净联合二甲双胍持续治疗12周，观察治疗前后患者的体质量指数(BMI)、体脂率(BFP)、内脏脂肪面积(VF)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、稳态模型胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、尿酸(UA)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等的变化，统计治疗期间不良反应发生情况。结果 治疗后12周，患者BMI、BFP、VF、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SBP、DBP、HOMA-IR均较治疗前降低(P <0.001)；治疗后12周，患者HDL-C、HOMA-β指数水平均较治疗前提升(P <0.001)；治疗期间不良反应主要为可控的泌尿系感染。结论 卡格列净联合二甲双胍能有效降低初诊超重或肥胖T2DM患者的血糖、HbA1c，同时降低BMI及体脂，改善代谢状态。
关键词：2型糖尿病 超重 肥胖 卡格列净 二甲双胍
近20年来，我国的糖尿病发病率呈井喷式增长，其中，超重肥胖是糖尿病发病的重要危险因素。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是近年我国新上市的一类新型口服降糖药物，该药通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，使葡萄糖从尿中排泄增加，从而降低血糖[1]。该药创新的排糖机制能额外消耗能量，有研究显示其降糖同时能降低体质量、体脂并改善代谢[2]。卡格列净为SGLT-2i的一种，本研究应用卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者进行治疗，探讨其对该类患者的疗效及对体脂、代谢等的影响，报道如下。
以2 0 1 8年1 0月至2 0 1 9年1 2月在我院门诊就诊的57例初诊超重或肥胖T2DM患者为研究对象。纳入标准：年龄>18岁；体质量指数（body mass index,BMI）≥25 kg/m2；糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,Hb A1c)7.0%～10%；全部患者均符合世界卫生组织（1999年）糖尿病诊断与分型标准；均获得患者知情同意。排除标准：合并心、肝、肾功能不全者，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶≥2.5倍正常值上限，肾小球滤过率<45 m L/（min·1.73 m2）；病理性肥胖者；存在急慢性泌尿生殖系感染、无症状性菌尿、有症状的泌尿系结石者；孕妇、哺乳期、有妊娠计划的妇女；合并严重精神疾病，无法配合治疗者；过敏体质者；近3个月曾有应用减肥药物或接受过减肥者。最终共63例受试者符合入选条件，其中2例患者因失访或不配合治疗被剔除，3例患者因中途更改降糖方案被剔除，1例患者因尿路感染中途退出，共57例患者完成临床观察。
1.2 方法
符合入选条件的患者均由我院内分泌专科护士进行生活方式指导，并培训患者使用血糖仪进行日常血糖监测，同时培训患者识别、处理并记录低血糖等不良事件。培训结束后，开始为期12周的临床观察。给予患者卡格列净100 mg，每日1次（早餐前服用）（生产企业：Janssen Ortho,LLC，每片100 mg，进口药品注册证号：H20170375），二甲双胍500～2000 mg，每日1次、每日2次或每日3次视剂量而定（餐前服用）（生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司，每片500 mg，国药准字H20023370）。患者每2周行1次完整7点血糖监测，即三餐前、三餐后2 h、10 pm。临床观察期间维持原调脂、降压、降尿酸方案。
1.3 检测指标
检测治疗前后H b A1c、空腹血糖（f a s t i n g b l o o d glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 hour post-meal blood sugar,2h PG）、BMI、体脂率（body fat percentage,BFP）、内脏脂肪面积（visceral fat area,VF）、收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、三酰甘油（triacylglycerol,TG）、总胆固醇（total cholestero,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）的变化。计算治疗前后稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）、稳态模型胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）的变化，通过收集记录不良事件、低血糖事件的发生情况，评估治疗的安全性。
1.4 统计学分析
应用S P S S 1 7.0统计软件进行统计分析，计量资料（BMI、BFP、VF、FPG、2h PG、Hb A1c、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SBP、DBP）以表示，治疗前后变化采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。计数资料（不良事件个数、Hb A1c<7%的患者个数、身体形态改变的患者个数）以构成比进行统计描述。x-±s)
表1 治疗前后Hb A1c、FPG、2h PG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的变化
2.2 治疗12周后，BMI、BFP、VF均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.001），见表2。其中49例患者BMI减轻，BFP、VF减少，占比为85.96%,5例BMI、BFP、VF无明显变化，占比为8.77%,3例BMI、BFP、VF增加，占比为5.26%。
表2 治疗前后BMI、体脂肪、内脏脂肪面积的变化
2.3 治疗12周后，SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、UA均较治疗前下降，HDL-C较治疗前提升，差异有统计学意义（P<0.001），见表3。2. 4 治疗安全性评价治疗过程中低血糖事件发生率为5.3%(3/57），与进餐不及时有关，无严重低血糖事件；1例女性患者泌尿系感染中途退出研究，感染率2%(1/57）；无体位性低血压和酮症酸中毒事件发生。
表3 治疗前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的变化
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是近年新上市的一种治疗2型糖尿病的新型口服降糖药，它通过肾脏的排糖作用起降糖效果，因不促进胰岛素分泌，故低血糖发生率低，临床资料显示它兼有降低血压、减轻体质量、改善代谢的作用[4-6]。相关研究[7]显示：卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重2型糖尿病患者，能有效降糖，提高血糖达标率，同时降低患者BMI和胰岛素用量。目前已有充分的循证医学证据证明，卡格列净在降糖的同时能降低糖尿病患者心血管死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死的发生风险，具有心脏保护作用[8]。卡格列净的肾脏结局研究也证实，卡格列净能减少尿蛋白、降低肌酐倍增，对肾脏有保护作用[9]。Meta分析显示，SGLT-2i与二甲双胍治疗均能明显降低Hb A1c，并能降低体质量，二者总体安全性良好，低血糖风险及严重不良反应发生率均较低[10]。本研究应用卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病患者进行治疗，旨在探讨适合需体质量控制的初诊人群的更优治疗方案。结果发现，经过12周的治疗，卡格列净联合二甲双胍的治疗方案能有效控制血糖，且低血糖风险及其他不良反应风险低；该方案同时有降低血压、TC、LDL-C、UA并提高HDL-C胆固醇的效应，能改善代谢综合征的其他组分，有利于远期心血管风险的控制；该方案在降糖同时降低患者BMI及体脂率、内脏脂肪面积，有利于患者的体质量控制，同时能降低HOMA-IR，改善胰岛功能，这与血糖改善、高糖毒性解除以及卡格列净不促进胰岛素分泌，每日使患者丢失90 g葡萄糖，减少能量物质的利用，在一定程度上模拟了能量限制的效应有关[11]。SGLT-2i的主要安全性问题之一是泌尿生殖系统感染，但其多为可控性感染，严重感染罕见，有资料显示，卡格列净的泌尿生殖系统感染发生率为4.9%～8.3%[2]，本研究观察到1例患者泌尿系统感染，经短期抗生素治疗后感染治愈。
本研究显示，卡格列净联合二甲双胍的治疗方案对超重或肥胖的初诊2型糖尿病患者的降糖疗效确切，在减轻体质量及改善代谢、改善胰岛功能方面存在一定优势，可作为优选方案。因本研究样本量不大，随访周期较短，因此关于该方案的长期疗效及获益还需更进一步的研究去证实。
参考文献
[1]门鹏,翟所迪.国外指南和卫生技术评估报告中钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的推荐意见[J].中华糖尿病杂志,2020,12(4):275-280.
[2]历远.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染[J].药物不良反应杂志,2019,21(5):372-376.
[3]赛米·赛麦提,买买提·依斯热依力,艾克拜尔·艾力.肥胖与2型糖尿病关系的研究进展[J].中华肥胖与代谢病电子杂志,2020,6(2):130-134.
[4] Neal B,Perkovic V,Mahaffey KW,et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2017,377(7):644-657.
[5] Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2015,373(22):2117-2128.
[6] Wanner C,Inzucchi SE,Lachin JM,et al.Empaglif lozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2016,375(4):323-334.
[7]李宁,高政南,李欣宇,等.卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重型糖尿病患者的临床观察[J].中国慢性病预防与控制,2019,27(9):702-704.
[8]王菲,卢新政.卡格列净对2型糖尿病患者心血管保护作用的研究进展[J].心血管病学进展,2020,41(3):231-234.
[9] Lima JG,dos Santos MCF,Simas BC.Canaglif lozin and Renal Outcomes in Diabetic Nephropathy[J].N Engl J Med,2019,381(11):1087-1090.
[10]高倩,金华伟,章文俊.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性比较的Meta分析[J].浙江医学,2019,41(19):2080-2084.
[11]王志国,徐书杭,陈可洋.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管系统影响的研究进展[J].医学综述,2017,23(7):1263-1267.
关键词：2型糖尿病 超重 肥胖 卡格列净 二甲双胍
近20年来，我国的糖尿病发病率呈井喷式增长，其中，超重肥胖是糖尿病发病的重要危险因素。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是近年我国新上市的一类新型口服降糖药物，该药通过抑制近端肾小管对葡萄糖的重吸收，使葡萄糖从尿中排泄增加，从而降低血糖[1]。该药创新的排糖机制能额外消耗能量，有研究显示其降糖同时能降低体质量、体脂并改善代谢[2]。卡格列净为SGLT-2i的一种，本研究应用卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者进行治疗，探讨其对该类患者的疗效及对体脂、代谢等的影响，报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料以2 0 1 8年1 0月至2 0 1 9年1 2月在我院门诊就诊的57例初诊超重或肥胖T2DM患者为研究对象。纳入标准：年龄>18岁；体质量指数（body mass index,BMI）≥25 kg/m2；糖化血红蛋白（hemoglobin A1c,Hb A1c)7.0%～10%；全部患者均符合世界卫生组织（1999年）糖尿病诊断与分型标准；均获得患者知情同意。排除标准：合并心、肝、肾功能不全者，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶≥2.5倍正常值上限，肾小球滤过率<45 m L/（min·1.73 m2）；病理性肥胖者；存在急慢性泌尿生殖系感染、无症状性菌尿、有症状的泌尿系结石者；孕妇、哺乳期、有妊娠计划的妇女；合并严重精神疾病，无法配合治疗者；过敏体质者；近3个月曾有应用减肥药物或接受过减肥者。最终共63例受试者符合入选条件，其中2例患者因失访或不配合治疗被剔除，3例患者因中途更改降糖方案被剔除，1例患者因尿路感染中途退出，共57例患者完成临床观察。
1.2 方法
符合入选条件的患者均由我院内分泌专科护士进行生活方式指导，并培训患者使用血糖仪进行日常血糖监测，同时培训患者识别、处理并记录低血糖等不良事件。培训结束后，开始为期12周的临床观察。给予患者卡格列净100 mg，每日1次（早餐前服用）（生产企业：Janssen Ortho,LLC，每片100 mg，进口药品注册证号：H20170375），二甲双胍500～2000 mg，每日1次、每日2次或每日3次视剂量而定（餐前服用）（生产企业：中美上海施贵宝制药有限公司，每片500 mg，国药准字H20023370）。患者每2周行1次完整7点血糖监测，即三餐前、三餐后2 h、10 pm。临床观察期间维持原调脂、降压、降尿酸方案。
1.3 检测指标
检测治疗前后H b A1c、空腹血糖（f a s t i n g b l o o d glucose,FPG）、餐后2 h血糖（2 hour post-meal blood sugar,2h PG）、BMI、体脂率（body fat percentage,BFP）、内脏脂肪面积（visceral fat area,VF）、收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、三酰甘油（triacylglycerol,TG）、总胆固醇（total cholestero,TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin,LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、尿酸（uric acid,UA）、空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）的变化。计算治疗前后稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）、稳态模型胰岛β细胞功能指数（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）的变化，通过收集记录不良事件、低血糖事件的发生情况，评估治疗的安全性。
1.4 统计学分析
应用S P S S 1 7.0统计软件进行统计分析，计量资料（BMI、BFP、VF、FPG、2h PG、Hb A1c、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SBP、DBP）以表示，治疗前后变化采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。计数资料（不良事件个数、Hb A1c<7%的患者个数、身体形态改变的患者个数）以构成比进行统计描述。x-±s)
2 结果
2.1 治疗12周后，Hb A1c、FPG、2h PG均较基线水平下降，FINS较治疗前提高，HOMA-IR治疗前下降，HOMA-β较治疗前提升，差异有统计学意义（P<0.001），见表1。治疗12周后Hb A1c<7%的比例为5 9. 6 5%(34/57）。表1 治疗前后Hb A1c、FPG、2h PG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的变化
2.2 治疗12周后，BMI、BFP、VF均较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.001），见表2。其中49例患者BMI减轻，BFP、VF减少，占比为85.96%,5例BMI、BFP、VF无明显变化，占比为8.77%,3例BMI、BFP、VF增加，占比为5.26%。
表2 治疗前后BMI、体脂肪、内脏脂肪面积的变化
2.3 治疗12周后，SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、UA均较治疗前下降，HDL-C较治疗前提升，差异有统计学意义（P<0.001），见表3。2. 4 治疗安全性评价治疗过程中低血糖事件发生率为5.3%(3/57），与进餐不及时有关，无严重低血糖事件；1例女性患者泌尿系感染中途退出研究，感染率2%(1/57）；无体位性低血压和酮症酸中毒事件发生。
表3 治疗前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的变化
3 讨论
肥胖是发生糖尿病的独立危险因素，肥胖引起的低度炎性反应与胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的重要机制[3]。大部分2型糖尿病患者都存在超重或肥胖，寻求一种有效降糖同时兼顾体质量控制、胰岛功能保护与胰岛素抵抗改善的方案是临床所需的。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）是近年新上市的一种治疗2型糖尿病的新型口服降糖药，它通过肾脏的排糖作用起降糖效果，因不促进胰岛素分泌，故低血糖发生率低，临床资料显示它兼有降低血压、减轻体质量、改善代谢的作用[4-6]。相关研究[7]显示：卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重2型糖尿病患者，能有效降糖，提高血糖达标率，同时降低患者BMI和胰岛素用量。目前已有充分的循证医学证据证明，卡格列净在降糖的同时能降低糖尿病患者心血管死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死的发生风险，具有心脏保护作用[8]。卡格列净的肾脏结局研究也证实，卡格列净能减少尿蛋白、降低肌酐倍增，对肾脏有保护作用[9]。Meta分析显示，SGLT-2i与二甲双胍治疗均能明显降低Hb A1c，并能降低体质量，二者总体安全性良好，低血糖风险及严重不良反应发生率均较低[10]。本研究应用卡格列净联合二甲双胍对初诊超重或肥胖2型糖尿病患者进行治疗，旨在探讨适合需体质量控制的初诊人群的更优治疗方案。结果发现，经过12周的治疗，卡格列净联合二甲双胍的治疗方案能有效控制血糖，且低血糖风险及其他不良反应风险低；该方案同时有降低血压、TC、LDL-C、UA并提高HDL-C胆固醇的效应，能改善代谢综合征的其他组分，有利于远期心血管风险的控制；该方案在降糖同时降低患者BMI及体脂率、内脏脂肪面积，有利于患者的体质量控制，同时能降低HOMA-IR，改善胰岛功能，这与血糖改善、高糖毒性解除以及卡格列净不促进胰岛素分泌，每日使患者丢失90 g葡萄糖，减少能量物质的利用，在一定程度上模拟了能量限制的效应有关[11]。SGLT-2i的主要安全性问题之一是泌尿生殖系统感染，但其多为可控性感染，严重感染罕见，有资料显示，卡格列净的泌尿生殖系统感染发生率为4.9%～8.3%[2]，本研究观察到1例患者泌尿系统感染，经短期抗生素治疗后感染治愈。
本研究显示，卡格列净联合二甲双胍的治疗方案对超重或肥胖的初诊2型糖尿病患者的降糖疗效确切，在减轻体质量及改善代谢、改善胰岛功能方面存在一定优势，可作为优选方案。因本研究样本量不大，随访周期较短，因此关于该方案的长期疗效及获益还需更进一步的研究去证实。
参考文献
[1]门鹏,翟所迪.国外指南和卫生技术评估报告中钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的推荐意见[J].中华糖尿病杂志,2020,12(4):275-280.
[2]历远.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂与泌尿生殖系统感染[J].药物不良反应杂志,2019,21(5):372-376.
[3]赛米·赛麦提,买买提·依斯热依力,艾克拜尔·艾力.肥胖与2型糖尿病关系的研究进展[J].中华肥胖与代谢病电子杂志,2020,6(2):130-134.
[4] Neal B,Perkovic V,Mahaffey KW,et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2017,377(7):644-657.
[5] Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2015,373(22):2117-2128.
[6] Wanner C,Inzucchi SE,Lachin JM,et al.Empaglif lozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2016,375(4):323-334.
[7]李宁,高政南,李欣宇,等.卡格列净联合胰岛素治疗肥胖或超重型糖尿病患者的临床观察[J].中国慢性病预防与控制,2019,27(9):702-704.
[8]王菲,卢新政.卡格列净对2型糖尿病患者心血管保护作用的研究进展[J].心血管病学进展,2020,41(3):231-234.
[9] Lima JG,dos Santos MCF,Simas BC.Canaglif lozin and Renal Outcomes in Diabetic Nephropathy[J].N Engl J Med,2019,381(11):1087-1090.
[10]高倩,金华伟,章文俊.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂与二甲双胍治疗2型糖尿病疗效和安全性比较的Meta分析[J].浙江医学,2019,41(19):2080-2084.
[11]王志国,徐书杭,陈可洋.钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对心血管系统影响的研究进展[J].医学综述,2017,23(7):1263-1267.
